病例分享12岁女孩间断头晕1周

北京儿童医院青春痘 http://news.39.net/bjzkhbzy/170922/5715354.html

作者：李玲，崔淑娴。

医院

摘自《中华高血压杂志》年第10期

病史

先证者12岁，社会性别女性，以“间断头晕1周，加重1d”为主诉于年9月入住医院（我院）高血压科，

祖父病逝，死因不详，祖母患“高血压”；父母、2哥体健。患者家系见图1。

入院查体

血压/mmHg（1mmHg=0.kPa），体质量指数（bodymassindex，BMI）14.3kg/m^2，皮肤偏黑，无喉结。乳房发育TannerⅠ期，无阴毛及腋毛，外阴幼女型。心肺查体未见异常，月经未来潮。

辅助检查

动态血压示：

24h平均压/92mmHg、

白天平均血压/98mmHg。

血常规、尿常规、肝肾功能、血气分析、心电图检查均正常，

血钾3.0mmol/L。

（参考值：3.5~5.3mmol/L）

患者血浆FSH32U/L、

（正常值：0~10U/L）

泌乳素26μg/L，均明显高于正常，

（正常值：0~20μg/L）

睾酮0.17μg/L，低于正常；

（参考值：0.45~2.66μg/L）

血浆皮质醇水平：

8:00为16.56nmol/L、

（参考值：.92~.76nmol/L）

16:00为11.04nmol/L均明显降低，

（参考值：92.46~.88nmol/L）

而同步抽取的ACTH：

8:00为ng/L，

（参考值：12~46ng/L）

16:00为ng/L，均明显增高。

（参考值：6~23ng/L）

RAAS检测立位血浆肾素活性为

0.2μg/（L·h），

（参考值：0.1~6.6μg/（L·h））

而立位醛固酮为ng/L。

（参考值：70~ng/L）

患者肾上腺CT扫描示左侧肾上腺增生（图2）。

左腕可见7枚骨化核，诸组成骨骨质结构完整，骨骺线未闭合（图3）。

腔探查未见明显子宫及卵巢回声、左侧腹股沟区探及低回声，考虑为异位睾丸。

因彩超未探及子宫及卵巢，再次通过磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）对患儿子宫附件进行检测，结果仍未见子宫及卵巢。

基因诊断

SRY基因及染色体核型分析SRY基因（+）；染色体：46，XY。

患者携带CYP17A1基因(NM_)p.YX纯合无义变异(CYP17A1：p.YXHom)c.delC纯合缺失变异，该位置前的c.还存在T到A的纯合变异(c.TA)，这两个变异均影响了同一位置的氨基酸，导致第位氨基酸由酪氨酸变为天冬酰胺，并在其后第89个氨基酸的位置提前出现了终止密码，导致了蛋白的截短表达(YNfsX89)，见图4。

检者父母及其哥哥的基因测序结果显示：3个家系成员均为该变异的杂合突变携带者，患者父亲、母亲及哥哥在CYP17A1基因（NM_）的6号外显子携带1个杂合突变，为p.Yfs(c._delinsAA)，Sanger测序图见图4。

最终诊断

7α-羟化酶/17,20碳链裂解酶缺陷症（17OHD）

治疗随访

患者确诊后即给予醋酸氢化可的松20mg/d，补充不足的皮质醇；戊酸雌二醇片（补佳乐）0.25mg/d，维持女性外观。同时给予碳酸钙D3片（迪巧）mg/d，阿法骨化醇软胶囊0.25μg/d，防止骨质疏松。因患者及家属强烈选择女性社会性别，故确诊3个月后选择手术切除腹股沟区可疑的异位睾丸，防止后期出现恶变（图5），术后病理证实为异位的睾丸组织（图6）。

患者应用糖皮质激素治疗2周后血压及血钾均恢复正常，之后多次监测血压维持在90~/60~70mmHg。5个月后复诊：身高cm，体质量36kg，BMI16.2kg/m^2，皮肤细腻红润，色黑减轻，血压/70mmHg，化验血钾、皮质醇节律及RAAS均正常，仍在持续随访中。

讨论

先证者以“间断头晕1周，加重1d”为主诉就诊。查体：血压/mmHg。患者皮肤偏黑，无喉结。乳房发育TannerⅠ期，无阴毛及腋毛，外阴幼女型。因患者为儿童，初步考虑为继发性高血压可能。入院后常规生化检查血钾偏低。尿常规、肾功能正常，排除了肾实质病变导致的高血压。肾动脉增强CT未见异常，排除肾动脉狭窄导致的肾血管性高血压。因患者已12岁而第二性征未见发育，行性激素6项检查显示激素水平明显紊乱，FSH、催乳激素均高于正常值，睾酮低于正常值。皮质醇激素8:00、16:00明显降低，而同步采血的ACTH明显增高。肾上腺增强CT显示左侧肾上腺增生，RAAS检查示血浆肾素活性降低，而醛固酮偏高，至此高度怀疑患者为单基因遗传疾病17OHD导致的继发性高血压。

为此对先证者、其父母及一兄进行了相关致病基因编码区及侧翼区检测，检测结果显示:先证者携带CYP17A1基因(NM_)p.YX纯合无义变异(CYP17A1:p.YXHom):c.delC纯合缺失变异，该位置前的c.还存在T到A的纯合变异（c.TA），这两个变异均影响了同一位置的氨基酸，导致第位氨基酸由酪氨酸变为天冬酰胺，并在其后第89个氨基酸的位置提前出现了终止密码，导致了蛋白的截短表达(YNfsX89)。3个家系成员其父母、一兄均为该变异的杂合突变携带者，患者父亲、母亲及哥哥在CYP17A1基因(NM_)的6号外显子携带1个杂合突变，为p.Yfs(c._delinsAA)，因此只是致病基因携带者而临床未发病。

CYP17A1编码的单氧酶具有17α-羟化酶/17,20-裂解酶活性，该酶是孕酮、盐皮质激素、糖皮质激素、雄激素和雌激素等类固醇激素合成通路的关键酶。该基因发生突变可导致单纯性17OHD、假两性畸形和肾上腺增生等。由于性激素合成异常，于女性（46，XX）可引起性幼稚症，于男性（46，XY）可导致假两性畸形。该患者入院后体格检查发现血压增高，性发育迟缓。入院后常规检查示血钾偏低，内分泌激素示皮质醇水平8:00、16:00明显降低，而同步抽取的ACTH水平则反馈性升高，肾上腺CT显示左侧肾上腺增生，符合17OHD典型特征。

虽然患者SRY基因（+），染色体为46，XY，但因出生时生殖器即呈现两性畸形，故其父母一直将其作为女孩抚养，社会性别为女性。入院后彩超检查未探及子宫及卵巢，而在腹股沟区探及可疑的睾丸组织，确诊后患者选择女性的社会性别，因此行手术切除了可疑的睾丸，术后病理证实为隐匿的睾丸组织。

17OHD导致高血压的机制是由于皮质醇合成通路障碍，致使其底物及前体物质积聚，醛固酮通路合成增加，导致盐皮质激素通路中的11-去氧皮质酮和皮质酮增加，它的生理作用类同于醛固酮但稍弱，11-去氧皮质酮及醛固酮的大量增加，导致水钠潴留，患者出现高血压、低血钾。增多的醛固酮抑制了肾素的活性，因此，RAAS检查发现肾素活性降低、醛固酮升高。但新生儿肾脏对盐皮质激素相当不敏感，直至青春期时会表现出高血压和低血钾。

该患者12岁已经达到青春期，但无第二性征发育，临床检查已出现高血压与低血钾表现;糖皮质激素通路受阻，可致皮质醇降低而出现慢性肾上腺皮质功能低下的表现（如乏力、消瘦、纳差、抵抗力低下等）；ACTH反馈性升高，使皮肤色素沉着。由于性激素的缺乏，骨骺不能及时愈合，患者骨龄显著落后。

CYP17A1基因目前已检出70多种突变类型，包括错义突变、剪接突变、插入缺失突变、同义突变等。最常见的突变包括6号外显子的Y、R，HL，8号外显子的D-S-F删除或D-S内的CATC重复。国内26个病例中常见的基因突变是Y转移和D-F删除。

文献检索发现，该变异曾在国内多个17OHD患者的家系中被发现。病例的变异使得CYP17A1基因6号外显子的位密码子由TAC纯合突变为AA，发生了缺失插入突变及之后的移码突变，提前产生一个终止密码子（TGA），并形成了一个只包含个氨基酸的截短蛋白，使血红素结合区（-）缺失，丧失了17α-羟化酶最重要的功能区，导致基因活性丧失，进而导致该病的发生。先证者的基因检测为CYP17A1:p.YXHom的纯合突变，临床呈17OHD的典型临床特征，而其父母和一个哥哥则为c._delinsAA的杂合突变，临床未发病。

本研究结果提示，高血压合并低血钾的儿童，一定要