中国发作性睡病诊断与治疗指南二

文章来源：中华神经科杂志,,48(06):-.

发作性睡病的治疗一、总体治疗目标

发作性睡病的总体治疗目标为：

(1)通过心理行为疗法和药物治疗减少白天过度睡眠、控制猝倒发作、改善夜间睡眠；

(2)调适心理行为，帮助患者尽可能恢复日常生活和社会功能；

(3)尽可能减少发作性睡病伴随的症状或疾病；

(4)减少和避免药物干预带来的不良反应。虽然心理行为干预缺少循证研究证据，但临床经验提示，心理行为干预与药物治疗同等重要，值得推荐。

本指南的推荐强度和证据等级标准均参考了国际指南和常用标准，并结合国情，经本领域专家讨论后制定。

二、行为心理疗法

(一)规律性日间小睡

日间规律性安排小睡可以持续改善觉醒水平，并有助于减少兴奋性药物和抗抑郁剂的使用剂量。

(二)睡眠卫生

睡眠卫生措施可有效缓解日间嗜睡、增强药物对日间嗜睡的疗效以及减少伴随疾病。这些措施包括：

(1)保持规律的睡眠-觉醒节律；

(2)避免睡眠剥夺；

(3)戒酒、戒烟；

(4)避免不当使用镇静剂；

(5)避免过度食用富含咖啡因的食物和饮料；

(6)避免过度进食高碳水化合物类食物。

(三)社会支持

日间嗜睡是发作性睡病患者生活质量下降的主要原因，猝倒发作是限制患者发挥正常社会功能的重要因素。由于发作性睡病患者的发病年龄较小，病程贯穿求学和个性发展时期，临床症状对患者学习和生活的影响十分严重。本病还可导致就业困难、收入降低、失去升职机会等。

发作性睡病的药物治疗具有引起直立性低血压、口干和勃起障碍等潜在风险，亦显著影响患者的生活质量。而通过社会支持，针对患者的学业、职业、生活等各方面给予更多的理解和帮助，允许患者根据日间小睡时间安排学习与工作任务，有助于患者回归正常的社会生活。另外，发作性睡病患者发生交通和工业事故的危险性增加，应尽量避免从事高危性和高警觉性的工作。

(四)心理支持

帮助患者认识发作性睡病的症状和症状出现后的应对措施，了解不同药物对疾病的疗效、不良反应以及疾病预后，可减少由于过度担忧造成的额外心理负担，有助于增强患者信心，使其积极面对疾病。

三、药物治疗

发作性睡病的药物治疗主要包括3方面：精神振奋剂治疗日间嗜睡、抗抑郁剂改善猝倒症状以及镇静催眠药治疗夜间睡眠障碍。

(一)精神振奋剂治疗日间嗜睡

治疗日间嗜睡首选药物是莫达非尼，次选药物为哌甲酯缓释片，其他药物包括安非他明、马吲哚、司来吉兰、咖啡因等。

1．莫达非尼(modafinil)：

莫达非尼可以改善65%～90%的日间嗜睡症状[30]。莫达非尼于年首次在法国应用于治疗发作性睡病。年通过美国食品与药物管理局(FDA)批准，用于治疗发作性睡病、轮班工作和OSAS的嗜睡症状。

其药理作用包括3方面：

低亲和性阻断多巴胺转运体再摄取蛋白，增强中枢-皮质-边缘系统多巴胺能神经传递；

增强大脑皮质和脑干胆碱能和谷氨酸能神经兴奋性活动；

增加丘脑结节乳头核的Hcrt依赖性组胺能神经传递。

但目前研究没有发现莫达非尼可以改善猝倒症状。目前中国正在进行莫达非尼片用于治疗发作性睡病及OSAS导致白天过度睡眠的随机、双盲、阳性药/安慰剂平行对照多中心临床试验。

莫达非尼口服吸收良好，通常服药2h内起效。半衰期为9～14h，服药2～4d后药物达到稳态血药浓度。本药治疗发作性睡病的初始剂量为每天mg，此后每5天增加50～mg，直至达到标准剂量～mg。通常建议在早晨顿服mg，如果仍残留嗜睡症状，可逐渐增量至mg/d，分2次在早晨和中午服药。

其最大安全剂量是mg/d[32]。常见的不良反应有头痛(13%)、神经质(8%)、胃肠道反应(5%)、鼻炎样症状、血压升高、食欲降低、体重减轻等，缓慢增加剂量可减少不良反应。莫达非尼可能存在潜在的滥用性和心理依赖性。

2．苯丙胺类精神振奋剂(又称拟交感神经类精神振奋剂)

(1)哌甲酯(methylphenidate)：

哌甲酯可以改善发作性睡病患者大部分的嗜睡症状。其作用机制类似于安非他明类药物，口服1h后起效，半衰期为3～4h，需要每日1次以上给药。哌甲酯缓释片能够有效延长药物的作用时间，主要经肝脏代谢，代谢产物无药理活性。每日的最高剂量为mg，常见的不良反应包括胃肠道反应、头痛、头晕、失眠、无力、高血压、体重减轻等，罕见的不良反应为精神疾病。青光眼、焦虑症、癫痫或抽动-秽语综合征患者慎用。禁用于高血压、胸痛、心律失常、二尖瓣脱垂、心室肥厚、心绞痛和急性心肌梗死患者。哌甲酯存在潜在的滥用性和较高的耐受性。

(2)安非他明(amphetamine)：

安非他明能高亲和性地结合并阻断多巴胺转运体和去甲肾上腺素的再摄取，提高突触前膜多巴胺和去甲肾上腺素水平；增强中枢-皮质-边缘系统D1-D2受体活性；增强蓝斑去甲肾上腺素能神经传递；超治疗剂量时对单胺氧化酶(monoamineoxidase，MAO)具有抑制作用。但其存在较高的滥用性和依赖性，故临床使用并不安全。

3．非苯丙胺类精神振奋剂

(1)马吲哚(mazindol)：

马吲哚主要通过大脑中隔区拟交感神经作用，刺激饱腹中枢，使人产生饱食感，并抑制胃酸分泌。马吲哚最初用于治疗单纯性肥胖，年首次用于治疗发作性睡病，使85%的患者日间嗜睡症状得到改善，并减少50%的猝倒发作。

此后由于莫达非尼等新药的开发而淡出视野。最近一项针对难治性发作性睡病的研究发现，马吲哚对莫达非尼、哌甲酯和羟丁酸钠耐药的患者嗜睡症状的改善率达60%，亦可明显缓解猝倒发作现象。其常见不良反应包括口干、心悸、厌食、紧张和头痛等。

(2)司来吉兰(selegiline)：

司来吉兰是选择性、可逆性MAO-B强抑制剂，使用剂量为5～20mg/d。当大剂量服用时，需低酪胺饮食。司来吉兰在肝脏被代谢为安非他明和甲基安非他明。司来吉兰通常比安非他明类药物耐受性好，在临床具有缓解嗜睡和抗猝倒的效果。

(3)咖啡因(caffeine)：

咖啡因通过拮抗腺苷而促进觉醒和提高警觉性，因其不良反应轻微而广泛应用于日常生活。但咖啡因对发作性睡病白天过度嗜睡症状的疗效甚微，至今尚无咖啡因治疗发作性睡病的文献报道。

4．顽固性日间嗜睡的治疗：

15%～35%的患者对精神振奋剂单药治疗效果不佳。难治性嗜睡患者可在莫达非尼～mg/d的基础上加用5～10mg快速起效的哌甲酯，亦可在莫达非尼使用的基础上加用马吲哚。但联合用药必须在临床严密监测下使用，其安全性尚无临床研究证据。

(二)抗猝倒药物

目前推荐的抗猝倒药物主要为抗抑郁剂[34]。三环类抗抑郁剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类通常不具有很强的促醒效应，而选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂类和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂则具有一定的促醒作用。抗抑郁剂亦能改善发作性睡病合并REM睡眠期行为障碍、睡眠瘫痪和睡眠幻觉等症状。这些药物也可联合使用。

抗抑郁剂治疗猝倒起效迅速，但停药后可迅速出现猝倒症状反弹[36]。即便是长期服用缓释型抗抑郁剂，也可能在中断治疗的次日发生猝倒症状反弹，症状反弹甚至可持续数周。抗抑郁剂治疗猝倒时也可能出现药物耐受现象，此时增加剂量或更换药物可能会有所帮助。

1．TCAs：

TCAs用于治疗猝倒发作时，对睡眠瘫痪和入睡幻觉均有效。这类药物包括：氯米帕明、去甲阿米替林和丙咪嗪。由于TCAs具有抑制5-羟色胺再摄取、拮抗胆碱能、拮抗组胺和阻断α-1肾上腺素能效应，因此存在诸多不良反应，如便秘、视力模糊、口干、心脏传导阻滞、镇静、直立性低血压及性功能障碍等。

2．SSRIs：

氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰对于治疗猝倒发作具有一定疗效，相比TCAs和SNRIs疗效较弱。SSRIs用于治疗猝倒发作的剂量较治疗抑郁症相近或更高。SSRIs也可用于治疗睡眠瘫痪和入睡幻觉。

3．SNRIs：

SNRIs主要包括：文拉法辛、去甲基文拉法辛和度洛西汀。SNRIs能有效抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，对多巴胺再摄取也有一定抑制作用。文拉法辛目前是临床上治疗猝倒、入睡幻觉和睡眠麻痹的有效药物之一。半衰期为5h，每日需2～3次服药。文拉法辛缓释片更适用于治疗白天猝倒发作。

起始剂量为37.5mg，早饭后顿服，缓慢增加至有效剂量(75～mg/d)。由于文拉法辛具有较强的去甲肾上腺素能作用，因此可导致血压升高和心率加快。去甲基文拉法辛是文拉法辛经肝脏代谢后的产物，其抗猝倒效果可能优于文拉法辛及其他抗抑郁剂，不良反应较少。

度洛西汀的药理机制与文拉法辛类似，但作用效果比文拉法辛更强、半衰期更长(其半衰期约为12h)，对肝脏损害小。有研究报道度洛西汀治疗发作性睡病猝倒发作有效。度洛西汀的有效治疗剂量为20～40mg/d，最大剂量为60mg/d。

4．NaRIs：

瑞波西汀为选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，具有很弱的5-羟色胺再摄取抑制作用，主要提高中枢神经系统Na活性，可减少猝倒发作的频率及严重程度。小样本研究显示，经瑞波西汀(最高剂量10mg/d)治疗后，患者ESS评分下降48%，MSLT的睡眠潜伏期改善54%，猝倒发作显著减少[39]。

阿托莫西汀(atomoxetine)可选择性抑制Na的突触前转运，增强Na功能。半衰期较短(4～5h)。有研究报道阿托莫西汀治疗发作性睡病猝倒和日间过度睡眠均有效[40]。有效治疗剂量为10～60mg/d，最大剂量为80mg/d。常见不良反应为食欲减退、尿潴留、便秘等，需监测血压和心率。

若以上药物不能有效控制猝倒发作，可选择马吲哚和司来吉兰。在司来吉兰与拟交感神经类药物或酪胺类物质(如发酵食品及饮料、香肠、腌肉类、肝脏、牛肉汤、咸鱼、豆类及酵母制品)联合使用时，可能引起严重的高血压危象，因此需要提高警惕。

5．抗抑郁剂的停药反应：

抗抑郁剂治疗猝倒发作的过程中，突然减量或停药会导致猝倒发作时间延长、频率增加、严重程度增高，甚至出现猝倒持续状态。

(三)γ-羟丁酸钠(gamma-hydroxybutyrate，GHB)

大量随机双盲对照研究证实GHB能治疗发作性睡病的所有症状，对于猝倒、日间嗜睡、夜间睡眠障碍等均有确切疗效[41,42]。无论主观评估(ESS)或客观评估(MSLT或MWT)，GHB治疗嗜睡的单药疗效优于单用mg的莫达非尼。GHB对发作性睡病其他症状如睡眠瘫痪、入睡幻觉等也有治疗作用，其药理机制尚不明确。由于其生物半衰期为30min，药效可持续2～4h，通常需要夜间多次服药。

成年人每晚需要量为6～9g，起始剂量通常为4.5g，分2次在睡前和半夜服用(每次2.25g)，此后每3～7天增加1.5g，直至每晚总量6～9g。常见不良反应有头晕、恶心、体重下降、遗尿等[42]。通过降低药物剂量、减缓增量速度，可以减轻或避免这些不良反应。GHB可能会增加睡眠呼吸障碍或肺换气不足的风险，对可能存在这些基础疾病的患者，在服用GHB前需进行PSG和血二氧化碳监测。必要时可先行气道正压辅助呼吸，改善通气功能后再给予GHB治疗[43]。

(四)合并睡眠瘫痪和睡眠幻觉的治疗

考虑睡眠瘫痪和睡眠幻觉是与REM睡眠期相关的异常表现，推荐使用氯米帕明、氟西汀、文拉法辛这类抗抑郁剂[29,34]。此外，一些镇静催眠药，如唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆及短半衰期苯二氮类药物等亦可使用。

(五)合并夜间睡眠不安的治疗

γ-羟丁酸钠用于治疗夜间睡眠不安有确切疗效。镇静催眠药物(唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆)以及褪黑素也可用来治疗夜间睡眠不安。

(六)合并REM睡眠期行为障碍的治疗

氯硝西泮是治疗REM睡眠期行为障碍的首选药物，其他可选药物为褪黑素、阿戈美拉汀、雷美替胺、普拉克索等。

(七)怀孕期和哺乳期发作性睡病的治疗

由美国FDA最新颁布的妊娠药物分级中，GHB属于B级药物，对胎儿未见明显危害或不良反应，孕期可使用；哌甲酯、莫达非尼、氯米帕明、SSRIs、文拉法辛属于C级致畸性药物，对胎儿可能存在危害(致畸或流产)，需权衡利弊后谨慎使用；瑞波西汀禁用于孕妇和哺乳期妇女。

目前尚无药物治疗怀孕期和哺乳期发作性睡病患者的研究。若发作性睡病症状所引起的风险高于致畸或流产的风险，如猝倒发作导致经常性摔倒或严重嗜睡可能引发事故，推荐选用GHB、氟西汀、文拉法辛或氯米帕明。应特别注意孕期使用精神振奋剂或SNRIs所引起的血压变化。由于分娩过程中存在发生猝倒持续状态的风险，故推荐孕妇分娩时选择剖宫产手术。

氟西汀、氯米帕明可经乳汁分泌，不推荐哺乳期妇女使用；文拉法辛、莫达非尼、哌甲酯是否在母乳中分泌尚不明确，一般不推荐使用。对于必须服用药物控制症状的哺乳期患者，建议停止母乳喂养[45]。

(八)发作性睡病治疗药物间的相互作用及配伍禁忌

发作性睡病治疗过程中常遇到多种药物联用的情况。抑制中枢肾上腺素能神经递质传递的抗高血压药物，如哌唑嗪和可乐定可加重猝倒发作。而单胺氧化酶抑制剂类药物，包括司来吉兰、呋喃唑酮(痢特灵)、异卡波肼、苯乙肼、吗氯贝胺、拉扎贝胺等西药，以及鹿茸、何首乌等一些中药，与TCA/SSRIs/SNRIs合用时，可能会产生严重不良反应，如5-羟色胺综合征(出现高热、强直、肌阵挛、心动过速、呼吸困难、精神紊乱等)，甚至发生高血压危象而危及生命。

推荐意见：

本指南的推荐强度和证据等级标准均参考了国际指南和《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[46]，并结合国情，经本领域专家讨论后制定(表1)。

(1)推荐治疗日间嗜睡症状的首选药物为莫达非尼(Ⅰ级推荐，A级证据)，次选药物为哌甲酯缓释剂(Ⅱ级推荐，C级证据)和马吲哚(适用于难治性嗜睡，Ⅰ级推荐，A级证据)；

(2)对于顽固性日间嗜睡，推荐精神振奋剂类药物联合治疗，如莫达非尼加哌甲酯或莫达非尼加马吲哚(Ⅲ级推荐，D级证据)；

(3)推荐控制猝倒发作的药物选择包括：瑞波西汀(Ⅱ级推荐，C级证据)、文拉法辛(Ⅱ级推荐，C级证据)、去甲文拉法辛(Ⅱ级推荐，C级证据)、氯丙咪嗪(Ⅱ级推荐，C级证据)、度洛西汀(Ⅱ级推荐，C级证据)、阿托莫西汀(Ⅱ级推荐，C级证据)以及部分SSRIs(Ⅱ级推荐，C级证据)等；

(4)推荐氯米帕明、氟西汀、文拉法辛及短半衰期镇静催眠药作为治疗夜间睡眠不安的药物(Ⅲ级推荐，D级证据)；

(5)推荐抗抑郁剂类和镇静催眠剂作为治疗睡眠幻觉和睡眠瘫痪的药物(Ⅲ级推荐，D级证据)；

(6)推荐氯硝西泮治疗RBD(Ⅱ级推荐，A级证据)，其他药物包括褪黑素、阿戈美拉汀、雷美替胺、普拉克索可用于治疗RBD(Ⅳ级推荐，D级证据)；

(7)在国外多项发作性睡病治疗指南中，无论是治疗日间嗜睡还是治疗猝倒发作以及针对改善夜间睡眠不安的状况，γ-羟丁酸钠均可作为一线首选推荐药物(Ⅰ级推荐，A级证据)，只是中国目前尚无此药上市。

执笔　吴惠涓，赵忠新

顾问　李舜伟(中国医医院)

专家委员会成员(按姓氏拼音顺序排列

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